Japon, XVe siècle. Jadis protégée par des animaux géants, la forêt se dépeuple à cause de l'homme. Blessé par un sanglier rendu fou par les démons, le jeune guerrier Ashitaka quitte les siens et part à la recherche du dieu-cerf qui seul pourra défaire le sortilège qui lui gangrène le bras. Au cours de son voyage, Ashitaka rencontre Lady Eboshi, à la tête d’une communauté de forgerons, qui doit se défendre contre ceux qui lui reprochent de détruire la forêt pour alimenter ses forges. Parmi ses pires ennemis se trouve San, une jeune fille sauvage élevée par des loups, aussi appelée Princesse Mononoké, la princesse des spectres.